医生治愈了她的镰状细胞病。那么，为什么她仍然感到痛苦呢？

在她生命的大部分时间里，Genesis Jones 的日常生活都围绕着她的疾病，一种被称为镰状细胞病的痛苦血液疾病。每次她离开家时，她都会在心里检查一份清单：她有止痛药吗？她的能量水平如何？她能熬过这一天吗？

琼斯住在德克萨斯州大草原城，他渴望摆脱严重疼痛危机或中风的持续威胁。因此，在 2020 年，她选择了当时唯一可能的治疗方法：从没有这种疾病的捐献者那里移植造血干细胞。她花了六个月的时间准备手术，包括数周的放疗、化疗和长时间的住院治疗，以破坏自己的造血干细胞，为母亲捐献的细胞腾出空间。手术治愈了她的镰状细胞病，她很感激。

“消除痛苦和焦虑真是太好了，”她说。“但这并不是故事的结局。”

移植后不到一个月，琼斯得知她患有癌症，这是已知的治疗风险。另外三轮化疗和其他治疗使她的癌症得到缓解，但她仍在与数十年镰状细胞病组织和神经损伤引起的背部和腿部慢性疼痛作斗争。她担心轻度心脏炎症的迹象意味着她的新干细胞正在制造攻击她心脏的免疫细胞。

然后是心理健康后果。琼斯的治疗使她与她所依赖的镰状细胞病支持网络疏远，尽管她仍在与病情的后果作斗争。“我觉得我介于两者之间，”她说。

这种中间状态延伸到她的医疗护理上：因为血液检查不再表明她患有镰状细胞病，所以当她因疼痛寻求帮助时，医生有时会拒绝她。“他们说，'嗯，你为什么在这里？'“基本上，你得一个人在家里受苦。”

在过去十年中，用于治疗镰状细胞病的干细胞移植和基因疗法蓬勃发展，为重症患者带来了新的希望。研究人员改进了干细胞移植方案，美国食品和药物管理局 （FDA） 去年批准了两种基因疗法，包括该机构有史以来第一个基于 CRISPR 的基因组编辑疗法。

但是，成为头条新闻的成功故事掩盖了围绕治疗的不确定性和挣扎。正如癌症幸存者会对一个人的心理、财务和身体健康留下印记一样，这些可能治愈的细胞和基因疗法也是如此。但是，与癌症患者不同的是，那些已经“治愈”了镰状细胞病的人往往缺乏意识和支持，这种疾病经常影响来自在获得医疗保健方面已经面临歧视和不平等的社区的人们。“医疗保健提供者缺乏关于如何管理这些患者的教育，”田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院的骨髓移植专家 Akshay Sharma 说。

接受其他疾病基因治疗的人也感到类似担忧，而且这个数字正在迅速增长。大约 30 种基因疗法已在美国获得批准，其他 600 多种基因疗法正在世界各地进行临床试验。临床医生和患者现在正在努力解决如何在治疗后为患者提供支持。“基因疗法将改变整个格局，”西雅图华盛顿大学（University of Washington）的医疗保健经济学家阿尼班·巴苏（Anirban Basu）说。“这来了。”

基因治疗的进展

镰状细胞病是由编码血红蛋白成分的基因突变引起的，血红蛋白是红细胞中发现的携氧蛋白复合物。功能失调的血红蛋白将通常是圆形的细胞扭曲成镰刀形或新月形。这些畸形的细胞会堵塞血管，从而剥夺组织的氧气，导致严重的压倒性疼痛，称为疼痛危象。

随着时间的推移，堵塞的血管还会导致中风和损害器官，尤其是肝脏、心脏和肾脏。在美国，患有镰状细胞病的人的平均预期寿命比没有镰状细胞病的人短约 20 年.

镰状细胞病通常用羟基脲治疗，羟基脲是一种可以减少疼痛危象频率的药物。几十年来，唯一可以根除这种疾病的治疗方法是来自匹配供体的造血干细胞移植。

但在全球范围内，很少有镰状细胞病患者接受移植，因为难以找到合适的供体、手术带来的费用和风险以及系统性种族主义的影响。对于撒哈拉以南非洲或印度血统的人来说，有偏见和歧视性的医疗保健往往是一个不争的事实，由于疟疾在这些地区的流行，他们更有可能患有镰状细胞突变。这种突变是有益的，因为导致疟疾的寄生虫在新月形血细胞中生长的能力较差。

然而，一些障碍正在下降。田纳西州纳什维尔范德堡大学医学中心专门治疗镰状细胞病的迈克尔·德鲍恩 （Michael DeBaun） 说，不断改进移植方案的工作提高了成功率并降低了毒性。11 月，DeBaun 和他的同事表明，仅来自部分匹配的供体（例如父母）的干细胞可以成功移植到在手术前接受低于正常剂量的放疗和化疗的镰状细胞病患者身上.

与此同时，基因靶向疗法也取得了进展。一种称为 Lyfgenia （lovotibeglogene autotemcel） 的疗法提供了该疾病患者受影响基因的工作版本。另一种疗法称为 Casgevy （exagamglogene autotemcel），它使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑来重新激活一种通常在出生后不久就失活的血红蛋白。这种胎儿血红蛋白有助于补偿功能失调的版本。

这些基因疗法都不能纠正导致镰状细胞病的突变，也不能被认为是治愈方法。但两者都大大降低了接受治疗的人急性疼痛危象的发生率，并且有希望这些好处将是持久的。2023 年 12 月，位于马萨诸塞州萨默维尔的生物技术公司 Bluebird Bio 报告称，该疗法的益处至少持续了五年.该公司继续跟踪其临床试验的参与者，以了解效果持续多长时间。

以合理的价格进行治疗

所有的治疗都很昂贵：干细胞移植的费用在大约 100,000 到 400,000 美元之间，而由马萨诸塞州波士顿的 Vertex Pharmaceuticals 和瑞士楚格的 CRISPR Therapeutics 开发的 Casgevy 的标价为 220 万美元。这样的价格标签意味着这些疗法对于世界各地的许多镰状细胞病患者来说是遥不可及的。在美国，正在努力向接受公共资助医疗保健的人提供细胞和基因疗法。该计划计划于 2025 年生效，但目前尚不清楚有多少州将参与其中。在英国，国家卫生保健与卓越研究所 （National Institute for Health Care and Excellence） 在 3 月份确定，Casgevy 治疗镰状细胞病不划算，并要求开发人员提供进一步的数据。因此，Casgevy 尚无法通过该国的公共卫生保健系统用于治疗镰状细胞病。

干细胞移植和基因治疗都需要在治疗前进行化疗。化疗既费时又有风险。经历过它的女性通常会不孕。他们可以选择在治疗前冷冻卵子，但在美国，卵子的收获、冷冻和储存费用通常超过 10,000 美元。

这个价格对 Teonna Woolford 来说太高了，她曾经梦想生六个孩子——在她 19 岁接受干细胞移植之前。那时，她的镰状细胞病几乎每隔一周就要住院一次。由于血流受损导致骨骼损伤，她的双侧髋关节都进行了置换手术，而且她的肝脏衰竭。她的医生敦促她考虑干细胞移植。

住在马里兰州巴尔的摩郊区的伍尔福德联系了几家癌症慈善机构，这些慈善机构提供帮助，试图为接受化疗的女性保留生育能力。“我没有癌症，但我正在接受化疗和放疗，”她解释说。“也许你能把我挤进去？”答案是否定的。

除了不孕症外，化疗还会增加骨退化的风险，而镰状细胞病患者的骨退化风险已经升高。化疗方案也会增加患癌症的风险。DeBaun 希望使用较低剂量化疗的新移植方案能够减少这些副作用的机会。

至于基因疗法，研究人员表示，重要的是在接受者接受治疗后数年对其进行跟踪，以监测癌症发病率的任何增加，无论是化疗方案还是基因疗法本身。Lyfgenia 带有关于癌症风险的警告，因为两名临床试验参与者后来患上了白血病。加州大学旧金山分校（University of California， San Francisco）的儿科血液学家和肿瘤学家马克·沃尔特斯（Mark Walters）说，长期数据对于确定Lyfgenia或Casgevy是否真的构成癌症风险，或者此类病例是否与潜在的镰状细胞特征有关至关重要，镰状细胞性状也可能使人们易患血癌。

伊利诺伊州芝加哥大学医学院（University of Chicago Medicine）的儿科肿瘤学家詹姆斯·拉贝尔（James LaBelle）说，目前很难区分这些风险，因为临床试验规模相对较小，而且不可能包括对照组。他指出，临床试验的参与者也是经过精心挑选的，并且缺乏严重镰状细胞病患者可能存在的一些器官损伤或中风病史，因此很难知道基因疗法在该人群中的效果如何——以及它们的安全性如何。

着眼于长远

LaBelle 说，随着疗法从临床试验扩展到医院，有机会收集可以解决这些问题的数据。FDA 建议基因疗法制造商在治疗后长达 15 年内从其产品的接受者那里收集数据。他补充说，这些公司以外的研究人员也在建立一个登记处，以追踪镰状细胞基因疗法的接受者。

但一个挥之不去的问题是如何首先捕获这些数据。细胞和基因治疗接受者在接受治疗后通常会在移植团队的照顾下停留一段时间。但他们最终会回到常规的医疗保健提供者那里，这些提供者可能不知道患者的完整病史，也不知道接受基因治疗的人的预期检测和数据报告。

沃尔特斯说，然后很难让镰状细胞病患者每年回来进行随访检查，其中一些人因医院和医疗程序而受到创伤。“一些接受者只是觉得，'我已经受够了镰状细胞病。我最不想做的就是给你血液样本'，“他说。“我不知道我们将如何激励参与。”

长期随访对于更广泛的基因治疗领域来说也是一场斗争。英国曼彻斯特的摄像师杰克·格雷汉 （Jack Grehan） 在五年多前接受了一种称为血友病 A 的凝血障碍的治疗。在接受治疗的最初几年，每次被要求来医院时，他都会返回医院进行随访检查。但现在他住在离治疗中心两个小时车程的地方，正在兼顾照顾孩子和找新工作。自从接受治疗以来，他没有出现过一次出血，两年前他不再去检查。“一旦我的生活恢复平衡，我很乐意回去给他们更多，”他说。

但在 Grehan 接受临床试验治疗后的几年里，研究人员发现他接受的基因治疗的效果会随着时间的推移而减弱。因此，医生经常敦促接受者定期检查他们的凝血蛋白。当 3 月份首次与 Nature 接触时，Grehan 并没有意识到这种担忧。

改进对长期问题的支持

有些人需要持续的照顾。许多接受移植的镰状细胞病患者发现，严重的急性疼痛危象可以迅速缓解，但几十年来器官和神经损伤造成的慢性疼痛可能需要更长的时间才能解决。“这可能会让人们感到失望，因为它不会在三个月内神奇地消失，”沃尔特斯说。“镰状细胞中的疼痛-感觉网络真的很无序。”

琼斯在移植后被拒绝照顾她的痛苦的故事与几位医生和镰状细胞病倡导者告诉《自然》杂志的故事相呼应。Sharma 说，干细胞移植或基因治疗可以使接受者的血液看起来非常正常。“但他们确实仍然有痛苦，”他说，“这是急诊室医生或其他临床医生无法解决的问题。

康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院的儿科血液学家和肿瘤学家 Lakshmanan Krishnamurti 说，随着时间的推移，许多人甚至会通过治疗和疼痛管理技术缓解慢性疼痛，而不必依赖移植前可能开的阿片类药物。但要实现这一目标可能需要付出艰苦的努力，而且医疗保健计划通常无法支付这段旅程的费用。对于来自弱势社区的人来说，这尤其困难。“你做基因治疗，然后把这些人扔回同一个环境中。我为什么要惊讶他们无法获得疼痛管理？

此外，还有心理健康方面的挑战需要应对。阿姆斯特丹大学医学中心的血液学家 Elisabeth Dovern 和她的同事注意到许多移植受者在手术后似乎很挣扎，因此对移植后出现的健康挑战进行了一项调查。

该团队发现，大多数移植受者报告了积极的变化，包括身体、心理和社会健康的改善。但即使在那些对结果感到满意的人中，也有一些人感到挣扎。慢性疼痛和骨骼退化对一些接受者来说仍然是一个问题，孤立感也是如此.终生的疾病使医院成为一些人的创伤源。他们面临着创伤后应激障碍的症状，因为磨难已经基本结束了。Dovern 说，对于其他人来说，医院是第二个家，当他们的健康状况好转时，他们为失去那个社区而哀悼。

许多接受细胞或基因治疗的接受者觉得他们需要填补他们一生都在抗争的疾病留下的空间。“疾病变成了叙事，”克里希那穆提说。“改变生活的叙事是非常困难的。”

Dovern 希望她对移植受者的发现能够转化为接受镰状细胞病基因治疗的人的经验。事实上，其他形式基因治疗的接受者也在努力解决类似的问题。Dovern 和她的同事现在为干细胞移植接受者分配了一名精神科顾问，该顾问在手术前后会与他们会面，以帮助缓冲过渡到新生活的冲击。克里希那穆提花了几个月的时间让人们不仅为手术做准备，还为之后可能发生的动荡做准备。“你把自己描述成一个镰状细胞战士？你们成为镰状细胞退伍军人的训练现在开始，“他告诉他们。

去年年底，当许多镰状细胞病倡导者庆祝 FDA 批准基因疗法时，伍尔福德决定为接受移植或基因治疗的人成立一个支持小组。该小组大约有 25 名成员。琼斯还组建了一个大约有 10 名成员的支持小组。“我需要感觉到我在镰状细胞社区中仍然得到支持，”她说。

琼斯的支持小组成员分享故事和经验，筛选出他们在此过程中遇到的错误信息。在最近的一次虚拟聚会上，该小组对流媒体服务 Netflix 上的一部连续剧 Supacell 感到惊叹，在该剧中，一群家庭中患有镰状细胞病的伦敦黑人发展了超能力。当一名成员回忆起他们努力让医生认真对待他们的病情时，他们同情地呻吟。

琼斯说，她仍在努力研究如何最好地让不习惯治疗移植后镰状细胞病患者的医疗保健提供者听到她的声音。“长期护理经常被忽视，”她说。“身体确实需要一段时间才能赶上——头脑也需要一段时间才能赶上。”

自然 633， 508-511 （2024）

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-02994-2