科学家们开始破解帮助我们感知气味的极其复杂的密码。
实验室里的气味很新。用生意的话说，它是顽强的：一个多星期以来，气味一直附着在涂有气味的纸上。
对研究人员亚历克斯·威尔奇科 （Alex Wiltschko） 来说，这是德克萨斯州夏日的气味：西瓜，但更准确地说，是红果肉变成白色果皮的边界。
“这是一种以前从未见过的分子，”Wiltschko 说，他在马萨诸塞州剑桥市经营着一家名为 Osmo 的公司。他的团队创造了这种名为 533 的化合物，作为其理解和数字化气味使命的一部分。正如 533 分子所表明的那样，他的目标是开发一种能够检测、预测或产生气味的系统，这是一项艰巨的任务。“如果你看一下这个结构，你永远不会猜到它闻起来是这样的。”
这是理解气味的问题之一：分子的化学结构几乎无法告诉你它的气味。两种结构非常相似的化学物质闻起来可能大不相同;两种截然不同的化学结构可以产生几乎相同的气味。而大多数气味——咖啡、卡门培尔奶酪、成熟的西红柿——都是数十或数百种香气分子的混合物，这加剧了理解化学如何产生嗅觉体验的挑战。
另一个问题是弄清楚气味如何相互关联。对于视觉来说，光谱是一个简单的调色板：红色、绿色、蓝色和它们所有漩涡状的中间色。声音有频率和音量，但对于气味没有明显的参数。可识别为“霜冻”的气味与“桑拿”的气味在哪里？宾夕法尼亚州费城独立研究机构莫内尔化学感官中心的神经科学家乔尔·大陆 （Joel Mainland） 说，对气味进行预测是一个真正的挑战。
动物，包括人类，已经进化出一种非常复杂的解码系统，以适应大量的气味分子。所有感官信息都由受体处理，气味也不例外——除了它的规模。对于光，人眼有两种类型的受体细胞;对于气味，有 400 个。来自这些受体的信号如何结合以触发特定感知尚不清楚。此外，受体蛋白本身很难处理，因此它们的外观和功能大多是猜测。
然而，由于结构生物学、数据分析和人工智能 （AI） 的改进，情况开始发生变化。许多科学家希望破解嗅觉密码将帮助他们了解动物如何利用这种基本感觉来寻找食物或配偶，以及它如何融入记忆、情绪、压力、食欲等。
其他人则试图将气味数字化以构建新技术：根据气味诊断疾病的设备;更好、更安全的驱虫剂;以及为 300 亿美元的香精香料市场提供经济实惠或更有效的芳香分子。至少有 20 家初创公司正在尝试制造用于健康和公共安全应用的电子鼻。
马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经科学家桑迪普·罗伯特·达塔 （Sandeep Robert Datta） 说，这一切加起来就掀起了对嗅觉生物学的研究浪潮。“气味正在流行，”他说。
嗅觉机
即使对于专家来说，气味分子的物理特性通常也无法了解它的实际气味。
研究人员提出了一些可以将结构与气味联系起来的计算模型，但早期版本往往基于相当狭窄的数据集，或者只有在气味被校准为具有相同的感知强度时才能做出预测。2020 年，一个团队报告了一个模型，该模型可以预测现实世界的混合物彼此之间的相似程度，正确识别出玫瑰和紫罗兰气味剂彼此之间的相似性，而不是与印度菜中经常使用的辛辣香料 asafoetida 的相似性.
以前使用机器学习的尝试很好，但不是很好。例如，当研究人员举办比赛以创建最佳气味预测模型时，来自 22 个团队的算法只能有效预测 19 个气味描述符中的 8 个.
去年，Wiltschko 的团队（当时隶属于 Google 的 AI 研究部门）与 Monell（包括 Mainland）的研究人员合作，发布了一张嗅觉地图利用了 AI。
他们的程序是通过向模型提供香水目录中的数千种分子结构描述以及每种分子结构的气味标签（例如“beefy”或“floral”等术语）来训练的。
然后，研究人员将 AI 系统与人类的鼻子进行了比较。他们培训了 15 名小组成员，使用 55 个标签（如“烟熏”、“热带”和“蜡质”）对数百种香气进行评分。
人类很难完成这项任务，因为气味是如此主观。“没有普遍的真理，”大陆说。大多数气味描述也缺乏细节。对于一种气味，小组成员选择了“尖锐、甜美、烤、黄油”等词。一位调香大师被要求描述相同的气味，他说“滑雪小屋，壁炉没有火”。“这让你看到了差距，”大陆说。“我们的词典还不够好。”尽管如此，人工面板是提出一致气味描述符的最佳可用工具之一，因为该组在不同气味下的平均排名往往是稳定的。
与平均组评估相比，仅使用这些分子的结构，AI 算法在预测化合物的气味方面表现良好（参见“相同但不同”），并且它的表现优于典型的单个嗅探器。尽管它生成的地图非常复杂（有 250 多个维度），但它能够按类型对气味进行分组，例如肉类、酒精或木质。
大陆表示，该算法的彻底性帮助它执行了任务。人类可能会将气味评为果味，但忘记将其评为甜味。这个模型，详尽而耐心，每次都会搅动所有的可能性。
Mainland 和 Osmo 团队现在正在努力解决的一个挑战是，弄清楚该模型是否能够根据化合物的成分来预测化合物混合物的气味。另一个目标是让模型设计新的气味，例如模仿特定气味的化学品，或者更安全、更可持续或可生物降解的化学品。
英国雷丁大学的风味化学家 Jane Parker 说，AI 可能无法单独做到这一点，她帮助气味映射团队对其化合物进行质量控制。“这个模型可以让你知道什么可能有效，”她说。但是，人类化学家和食品调香师的专业知识和聪明才智，加上他们训练有素的嗅觉，仍然是创新所必需的。
神秘代码
对于专家和业余嗅探者来说，用于气味检测的生物设备是相同的。鼻子有数百万个嗅觉神经元，每个神经元通常只表达一种类型的气味受体 （OR）。编码它们的基因家族被发现并在 1990 年代初期为 Linda Buck 和 Richard Axel 赢得了 2004 年的诺贝尔奖。
这些受体类型中的每一种都可能识别一种或多种气味剂，而每种气味剂可能被多个受体识别。大约 400 个人类手术室加起来可以对 1 万亿种不同的化学物质做出反应。这是一个极其复杂、调整精巧、灵活的系统——而且必须如此，因为自然界的化学成分非常多样化，加州大学旧金山分校（University of California， San Francisco）的生物化学家阿希什·曼格利克（Aashish Manglik）说。“产生气味的化学物质的广度是巨大的。”破解嗅觉密码的一个重要步骤是了解受体的外观以及它们如何识别化学物质。但众所周知，它们很难研究。“它们是最顽固的膜蛋白，”Manglik 说。许多太不稳定，无法在实验室的细胞中表达，也无法产生足够的蛋白质进行分析。
科学家们已经从昆虫中破译了两个 OR 的结构.这些受体与哺乳动物中的受体类型完全不同，尽管它们协同工作的嗅觉“逻辑”可能相似，纽约洛克菲勒大学（Rockefeller University）的实验室解决了这两种结构的感官神经科学家凡妮莎·鲁塔（Vanessa Ruta）说。
另外两个受体结构，来自小鼠的嗅觉系统，紧随去年。它们都能感应到一堆化学物质，这些化学物质具有明显令人讨厌的鱼腥、麝香或腐烂的气味，其中许多是动物体味的关键成分。
Manglik 说，要了解这些结构需要一些“时髦的方法”，因为 OR 很难在实验室中生长。但去年，他所在的团队成功发表了第一个与气味剂结合的人类嗅觉受体的蛋白质结构.
在尝试了几乎所有可能的 OR 之后，Manglik 及其同事发现了一种在鼻子外、肠道和前列腺中丰富表达的 OR，因此，它可以更容易地在常用的细胞系中制造。这是一种名为 OR51E2 的受体，它对化学丙酸盐有反应，丙酸盐具有刺鼻的俗气气味。
使用冷冻电子显微镜，该团队观察了丙酸盐如何与小口袋中的受体结合，以及这种结合如何改变受体的形状并向前传递信息。看到这个结构“真的很令人兴奋”，巴克说，他在华盛顿州西雅图的弗雷德哈钦森癌症中心的实验室研究嗅觉神经科学。
但是 OR 可以检测到如此多的气味，以至于“一个 OR 的结构不能告诉我们太多信息”，北卡罗来纳州达勒姆杜克大学 （Duke University） 的嗅觉生物学家 Hiro Matsunami 说，他与 Manglik 合作研究了 OR51E2。
除了尝试增加更多 OR 之外，Matsunami 和他的同事还试图通过重新设计来理解 OR。他们使用 OR51E2 和二十多种类似受体的零件制造了一些合成受体。他们比对了这些现有 OR 的氨基酸序列，并选择了每个位置最常见的氨基酸来构建平均或“一致”结构。然后他们在细胞中表达结构。当他们将合成结构与现实生活中的 OR51E2 进行比较时，它的外观和行为与它的兄弟姐妹一样.
接下来，他们尝试构建另一种基于没有公开结构的 OR 的平均受体——OR1A1——它可以识别广泛的气味，包括一些闻起来有水果、花香和薄荷味的气味。他们使用计算模型来探索它如何与两种都闻起来有薄荷醇气味的化合物结合;化合物在不同位置与受体结合。
该团队认为，不同的气味剂可能以不同的方式与单个手术室互动。这将有助于解释气味代码的复杂性水平，并且可以解释为什么，例如，两种不同的化学物质可以具有相似的气味，或者为什么化学相似的化合物闻起来如此不同。例如，复合 carvone 有两种变体，它们是彼此的镜像;一种闻起来是留兰香，另一种闻起来是香菜或莳萝。“必须有一个受体可以解释这一点，”松波说。
一些研究人员正在使用机器学习来加速寻找结构及其首选的化学伙伴。目前，科学家们已经确定了仅与大约 20% 的人类 OR 结合的气味分子。
蛋白质预测算法 AlphaFold 已经为哺乳动物气味受体提出了数千种结构.机器学习和建模帮助 Matsunami 和他的同事筛选了数百万种化合物，看看哪些化合物可能与两个候选 OR 结构结合.他们发现的一个分子闻起来有橙花的味道;另一种是浓郁的蜂蜜。
Manglik 说，梦想的终点是收集有关数百种 OR 的数据，以及它们的活化如何与数百万种气味剂的化学性质保持一致。
用鼻子引导
一旦气味被受体处理，这些信息就会进入一个称为嗅球的大脑区域，该区域位于鼻梁后面，并继续到达嗅觉皮层。在信息进入皮层之前的嗅觉回路是众所周知的，特别是在果蝇和老鼠等模式生物中。但嗅觉皮层更像是一个谜。“很难弄清楚那里发生了什么，”Buck 说。
许多研究人员想要了解来自受体的信息在大脑中是如何组织的，以及哪些规则控制感知。纽约大学医学院（New York University School of Medicine）研究气味的神经科学家迪玛·林伯格（Dima Rinberg）说，如果理解了这一点，就有可能让动物感知到某种气味，甚至不需要表现出气味，只需重现它在大脑中产生的模式即可。
Datta 说，另一个很大的未知数是嗅觉系统如何与其他关键的大脑回路相互作用，例如控制运动或导航的回路。包括他自己的实验室在内的几个实验室对动物如何主动感知气味并靠近或远离气味感兴趣。
在昆虫的大脑中，在某种程度上已经有可能捕捉到气味和行为之间的联系。例如，在果蝇中，科学家可以在一个系统中探索化学结构、受体和大脑。“在昆虫中，你可以开始跨越整个光谱，”Ruta 说。
昆虫的嗅觉也与人类健康有关。蚊子进化到可以嗅出人类，许多昆虫捕食人类赖以生存的农作物。去年11月，Osmo宣布从华盛顿州西雅图的比尔和梅琳达·盖茨基金会获得350万美元的资助，旨在发现和生产能够驱斥、吸引或消灭携带疾病的昆虫的化合物。
同时，检测气味也是一门大生意。对于某些任务和应用，“电子鼻”已经上市：有些旨在检测食品中的异味或拾取废水中的气味。它们正在作为结核病、糖尿病和各种癌症等疾病的诊断方法得到深入研究。
但天然嗅探器仍然具有优势，即使不完全了解大脑如何处理气味，科学家也可以利用生物鼻子来改善安全、安保或医疗保健的化学传感。
典型的例子是嗅探犬，它被广泛用于感应爆炸物或麻醉品中的化学物质——但这些动物的训练成本很高，而且它们能检测到的东西有限。
Rinberg 的团队旨在将动物和数字气味检测相结合。他们在小鼠中开发了一种鼻子-计算机接口，使用电极记录老鼠闻到不同化合物时来自嗅球的信号。研究人员可以从神经活动中解码气味身份，然后使用这些模式在自然条件下标记这些气味。他们的设备现在由林伯格联合创立的一家名为 Canaery 的初创公司开发，它保留了动物嗅觉的精确度，而无需研究人员训练动物做出反应。“生物鼻子是最好的化学探测器，”林伯格说。“整个机器都很难被击败。”
尽管生物学占据主导地位，但许多科学家梦想着有一天数字气味传感器能够与其他感官的气味传感器相媲美。“智能手机可以进行图像和音频识别，”Ruta 说。“但对于嗅觉来说，没有这样的事情。”
尽管他们知道生物鼻子的工作原理，但研究人员仍然有很多悬而未决的问题。对 Buck 来说，最简单的姿势可能是最难回答的。“如果你能知道自己是如何感知某种特定的气味的，那就太好了，”她说，例如，大脑如何在鼻子之外产生玫瑰的感觉，以及它如何将其与鱼的精华区分开来。“这在大脑中是如何发生的？没有人知道，“她说。“我们还没有技术来解决这个问题。”
自然 633， 26-29 （2024）
doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-02833-4
