为什么心脏病影响了这么多年轻的南亚人？

流行病学家穆罕默德·阿里 （Mohammed Ali） 一生中的大部分时间都在思考心脏健康。他记得小时候，他在巴基斯坦的两个叔叔在很小的时候就心脏病发作了——一个在 39 岁时去世了。他发现，早期心脏病在南亚血统的人中很常见。来自该地区（包括印度、巴基斯坦、孟加拉国、斯里兰卡和马尔代夫）的人们约占世界人口的四分之一，但占所有心脏病病例的 60%.

“无论你在哪里，在每一个南亚群体和侨民中，都存在着我们无法解释的风险，”现在在佐治亚州亚特兰大的埃默里大学（Emory University）工作的阿里说。

这是研究人员、临床医生和政策制定者正在努力应对的挑战。在一些医生所说的南亚悖论中，尽管没有一些常见的风险因素，例如吸烟或体重指数高，但这一群体中的许多人都患有心脏病。此外，令人惊讶的是，如此庞大而多样化的群体遍布全球，拥有各种饮食、社会经济地位和行为，都会面临这种升高的风险——以及高于平均水平的 2 型糖尿病风险，这本身就会导致心脏病风险。遗传学似乎是一个可能的罪魁祸首，但到目前为止，收集到的南亚血统的人的数据很少。该群体占基因组学研究参与者的不到 2%，占以心血管疾病为重点的临床试验参与者的不到 0.5%.

这种情况正在开始改变。今年 2 月，印度的研究人员完成了一项在全国范围内对 10,000 个基因组进行测序的工作。美国国家心肺血液研究所（US National Heart， Lung and Blood Institute）去年启动了一项耗资400万美元的计划，组建了一个由10,000名东亚、南亚和东南亚血统的人组成的研究小组，或者那些被认定为夏威夷原住民或太平洋岛民的人。2023 年 10 月启动的名为 OurHealth 的研究计划旨在量化南亚社区的风险因素，重点是遗传风险。几个研究小组希望探索南亚血统的人的基因组将导致对风险因素、精准医疗的机会和潜在治疗靶点的新理解。

但即使这些项目启动，一些人也担心，关注广义人群的遗传学和基因组学会过于简化问题并带来一些风险。“遗传学所做的是创造了这些新的、非常有说服力的论点，即实际上存在使我们不同的生物学差异，”印度索尼帕特阿育王大学（Ashoka University）的科学历史学家普罗吉特·比哈里·穆哈尔吉（Projit Bihari Mukharji）说。这可能会产生意想不到的后果，例如进一步将医学种族化或促进在对抗心脏病和糖尿病方面无所作为。

丰盛的历史

南亚人的心血管疾病高发病率并不总是显而易见的，1941 年的一项研究指出了相反的情况。研究发现，孟买一家医院约有 1.3% 的死亡是由于心血管疾病，而美国的这一比例为 8.4%.但到了 1960 年代后期，南亚侨民开始出现一幅令人担忧的图景：在美国、英国、新加坡和其他国家，与这些地方的其他种族或族裔群体相比，第一代和第二代移民患糖尿病和心血管疾病的几率更高.“我们曾经认为这是一种印度移民现象，”印度钦奈专门研究糖尿病的医生 Viswanathan Mohan 说。但是，Mohan 说，在 1991 年印度向私人和外国投资者开放国有经济后，那里的糖尿病和心血管疾病发病率也开始上升——这可能是因为卡路里密集型食物的供应增加，以及由于工业化程度的提高而减少了身体活动。

随后进行了许多流行病学研究。印度科技部长吉滕德拉·辛格 （Jitendra Singh） 在 2 月份表示，大量研究表明，不同人群甚至在国外生活的几代人之后，风险都很高，这表明存在遗传原因。“无论它们生活在什么环境中，基因都与它有关，”他在宣布印度 10,000 个基因组计划完成的活动中说。

尽管南亚人的遗传学数据有限，但科学家们希望更多的研究将带来富有成效的发现。南亚的一些人群表现出强大的创始人效应——由于祖先人口少而导致的遗传多样性率低——因此通常具有在其他地方找不到的基因型。

其中一些基因型有助于为药物研究提供信息。在巴基斯坦，研究人员发现，一群人在与产生某些甘油三酯（血液中的一种脂肪）有关的基因上发生突变.与缺乏突变的家族成员相比，两个基因拷贝都发生突变的个体在食用高脂肪食物后脂质水平峰值减少，这可能对心血管疾病有保护作用。

“现在有积极的药物开发，因为有些人有两个灭活拷贝，”马萨诸塞州总医院和剑桥哈佛和麻省理工学院布罗德研究所的预防心脏病专家 Pradeep Natarajan 说，他参与了这项研究。

一些研究还确定了风险因素。大约 15 年前，研究人员在大约 4% 的印度血统人群中发现了编码心脏蛋白的基因突变.这可能导致心肌病，这是一种相对罕见的疾病，会削弱心肌。领导这项研究的印度海得拉巴细胞和分子生物学中心的遗传学家 Kumarasamy Thangaraj 说，在其他人群中尚未发现这种突变。在过去的几年里，他和他的团队在不同的基因中发现了可能增加这种风险的突变，而且这些突变也只在印度的人群中发现.他希望在全国范围内对人们进行筛查，以确定那些有患心肌病风险的人，并为他们提供咨询。“我们正在努力获得地方政府的许可，以筛查整个种群。”Thangaraj 说。

如果具有挑战性，也可以识别出患有常见心脏病的高风险人群。在过去的十年中，研究人员和心脏病专家越来越多地使用多基因风险评分来预测一个人患某种疾病的几率（见 Nature 562， 181–183;2018）。这些算法考虑了一个人可能具有的所有与某种疾病的风险升高或降低相关的遗传变异，然后将它们组合成一个总分。

多基因风险评分已被证明在某些情况下具有预测性。但它们的好坏取决于它们所依据的数据，并且在计算南亚人口的风险方面存在不足。一项研究的冠状动脉疾病风险评分发现，增加算法训练数据中的人口多样性可以提高其准确性——不仅对南亚人，而且对所有其他人。因此，添加更多来自南亚个体的基因组数据可以改进这些模型。但有些人怀疑关注南亚人的遗传学是否会改善他们的健康状况。

危险信号和适当的护理

医学界正试图在提供治疗时不再考虑种族和民族。种族是一种社会分类，而不是生物学分类，经常被用来将人们排除在治疗之外。

去年，位于德克萨斯州达拉斯的美国心脏协会 （AHA） 为心脏病专家制定了标准，该协会开始使用心血管疾病临床风险计算器，该计算器在几乎所有情况下都不包括种族作为变量。但该计算器保留了南亚传统作为“风险增强因素”.

“我们想要无种族的药物，”伊利诺伊州芝加哥西北大学的心脏病专家萨迪亚·汗 （Sadiya Khan） 说，他是 AHA 风险计算器的主要作者。但她认为，为南亚人设立的例外可能是有益的。“我今年 38 岁，大多数人会说'你太年轻了，不会心脏病发作，'”自认为是南亚人的 Khan 说。她希望这一称号能作为一个 “危险信号”，确保南亚人得到他们需要的照顾，同时研究人员会找出导致这种差异的原因。如果临床医生在治疗南亚患者时正确调整他们的期望，可能会挽救生命。

但 AHA 指南明确承认，导致风险升高的因素并不完全是遗传因素。在其计算器中，种族遗产被用作导致疾病风险的非遗传因素的代表，甚至在出生之前。例如，伦敦大学学院（University College London）的流行病学家尼西·查图韦迪（Nishi Chaturvedi）说，南亚妇女在怀孕期间更容易患上糖尿病，这会使她们的孩子容易患上这种疾病。这不能完全用遗传学来解释，这表明存在环境因素.然后，在整个早期生活中，南亚儿童往往比其他人群的孩子运动量少，并且饮食中碳水化合物含量高.而且南亚人从糖尿病前期到糖尿病状态的时间跨度比具有相似特征的白人短得多，这使得医生很难及早治疗这种疾病.所有这些都会导致心脏健康的负面结果。“我支持对遗传风险因素进行更多分析的想法。但我认为这样做是以研究糖尿病和心血管疾病的整个生命决定因素为代价的，“Chaturvedi 说。

导致健康差异的许多因素都是种族主义的结果。“南亚人因殖民主义、移民经历、与定居相关的压力源以及在新国家经历种族主义所承受的代际创伤正在从生物学上改变我们是谁，”加拿大蒙特利尔麦吉尔大学流行病学家、南亚人 Ananya Tina Banerjee 说。研究不平等的社会和环境驱动因素的研究人员表示，这些因素正在以医学难以衡量和治疗的方式影响南亚人。

例如，在一项对英国生物样本库数据的分析中，具有南亚血统的参与者患心血管疾病的可能性是具有欧洲血统的参与者的 2.4 倍左右。但是，当研究人员调整了社会经济因素、饮食、胆固醇、炎症测量和行为数据时，这种风险下降到大约 1.4 倍——研究人员说这可能是由于遗传学.

风险的社会层面

加州大学旧金山分校（University of California， San Francisco）的内科专家阿尔卡·金谷（Alka Kanaya）说，如果研究人员对非遗传因素有更好的了解，这些因素可以解释更大一部分的风险，从而减少归因于遗传学的比例。

Kanaya 领导了一项名为“生活在美国的南亚人动脉粥样硬化介质”（MASALA） 的研究。它于 2010 年启动，目前在旧金山、芝加哥和纽约市有 2,300 名参与者，其中包括印度、巴基斯坦和孟加拉国血统的人。Kanaya 和她的同事们正试图拼凑出生物风险因素与非生物风险因素的相互作用。“有很多社会、行为和社会经济差异可以解释大部分风险，”她说。

她和其他人认为，投入更多精力来了解这些健康的社会决定因素可能会带来更多既有效又可扩展的干预措施。“我们需要稍微回到绘图板，真正与社区进行更多的共同创造，”西北大学心脏病专家兼 MASALA 研究员 Namratha Kandula 说。芝加哥的科学家们正在试行团体咨询，以帮助参与者管理他们的饮食和压力，并为母亲和女儿制定了一项锻炼计划。Banerjee 正在蒙特利尔测试类似的干预措施。她在一座清真寺成立了一个妇女运动小组，并为有糖尿病家族史的儿童提供教育讲习班。

调查遗传易感性的研究人员和研究环境影响的研究人员认识到，这两者是交织在一起的。但一些人担心，对遗传学的关注可能会传递出错误的信息——心血管疾病是不可避免的，从出生起就已经融入了南亚人的基因。英国格拉斯哥大学（Glasgow University）专门研究心脏代谢医学的纳维德·萨塔尔（Naveed Sattar）在他的诊所里看到了这种宿命论。“他们说，'医生，如果这是命中注定的，它就会发生，'”他说。“但是，我们无论如何都不应该宿命论。”

Sattar 研究了让他充满希望的干预措施，即使他正在应对自己的心脏病风险。他发现饮食干预有助于南亚人预防和逆转 2 型糖尿病，并且许多用于控制代谢疾病的药物，如他汀类药物和降压药，对这一群体有效。最近，Sattar 发现用于治疗糖尿病的重磅 GLP-1 药物对南亚人可能更有效.

“这并不是说生物学不会影响人们的健康，但如果你孤立地看待生物学，你实际上不会对绝大多数人产生影响，尤其是那些最需要的人，”Kandula 说。

她和其他人认为，应该更多地关注导致南亚人心脏病的社会和文化因素，但这项工作很难获得资金。

随着人们对南亚队列研究的兴趣日益浓厚，并收集了更多的生物数据，Kanaya 希望基于社会科学的工作能够跟上步伐。“我们在为多组学研究提供资金方面做得很好。现在让我们也为社会行为方面投入足够的资金。让我们让他们达到标准，因为我们知道这将是一个非常重要的相互作用。

自然 633， 272-274 （2024）

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-02916-2