为什么肥胖药物似乎可以治疗这么多其他疾病？

马里兰州巴尔的摩有一家酒吧，很少有人能进去。它有一个鸡尾酒站、啤酒龙头和堆满烈酒的架子。但只有科学家或药物试验志愿者才会来访，因为这家酒吧实际上是一个研究实验室。在这里，在美国国立卫生研究院 （NIH） 的一个小房间里，科学家们正在利用酒吧的氛围来研究重磅抗肥胖药物是否也可以抑制对酒精的渴望。

越来越多的证据表明他们可以。动物研究和电子健康记录的分析表明，最新一波的减肥药——被称为胰高血糖素样肽 1 （GLP-1） 受体激动剂——减少了从酒精到烟草使用的多种渴望或成瘾。

“下一步我们需要随机临床试验，”巴尔的摩 NIH 的成瘾研究员 Lorenzo Leggio 说。在他领导的试验中，志愿者坐在吧台前，可以看到、闻到和拿着他们最喜欢的饮料，同时接受测试，例如关于他们渴望的问题;另外，参与者将在查看酒精图片的同时扫描他们的大脑。一些人将服用减肥药 semaglutide（以 Wegovy 销售），而另一些人将服用安慰剂。

遏制成瘾并不是 GLP-1 药物唯一潜在的额外好处。其他研究表明，它们可以降低心血管疾病患者死亡、中风和心脏病发作的风险或慢性肾病，缓解睡眠呼吸暂停症状甚至减缓帕金森病的发展.现在有数百项临床试验测试了这些疾病的药物，以及脂肪肝、阿尔茨海默病、认知功能障碍和 HIV 并发症等其他疾病（参见本文末尾的'肥胖药物可能治疗的疾病'）。

“我们正处于一个阶段，基于 GLP-1 的药物被认为是治疗阳光下各种疾病的潜在治疗方法，”密歇根大学安娜堡分校的肥胖专家兰迪·西利 （Randy Seeley） 说，他曾为几家开发肥胖药物的公司提供咨询并获得研究资助。

可能需要数年时间才能证明这些药物在哪些情况下是有用的。了解它们的工作原理可能更难。在某些情况下，例如对于心血管疾病患者，原因似乎很简单：减肥几乎可以肯定提供了大部分好处。但是，在成瘾和帕金森病等疾病中观察到的影响涉及其他机制，这些机制远未被解开。

Leggio 指出，解决这些问题可能有助于解释为什么有些人对药物的反应比其他人更好，以及如何减轻潜在的副作用，例如恶心、便秘、减肥时肌肉质量减少和（在极少数情况下）胰腺炎。

加拿大多伦多大学（University of Toronto）的内分泌学家丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）说，对于大多数临床医生和寻求治疗的人来说，有效且安全的药物可能就足够了，他为肥胖药物公司提供咨询并接受研究资助。“但是，如果你试图利用可能的治疗效果并使下一代药物变得更好，那么你应该知道它在哪里起作用以及它是如何起作用的，”他说。

穿透大脑

肥胖药物的关键特性是它们模仿天然的 GLP-1 激素并激活它通常靶向的相同受体。但是，由于合成药物的寿命很长，它们的作用远远超出了它们复制的激素的作用.

体内有两个天然的 GLP-1 系统：一个在肠道，一个在大脑。每餐后，肠道内壁的细胞会产生 GLP-1。这会刺激胰腺释放胰岛素，这有助于调节血糖水平、抑制食欲和减慢消化速度。

第二个系统仅在特定条件下激活，例如大餐后或响应感染等压力源。在这些情况下，后脑（大脑的下背部区域，包括脑干的一部分）中的神经元也可以产生 GLP-1，并且大脑中的许多神经元都有这种激素的受体。它们包括那些参与食欲控制、情绪调节、奖励和运动的人。

这些系统似乎是完全独立的。曾经认为肠道 GLP-1 通过迷走神经（通过脑干向上）发出信号来与后脑神经元进行交流，但研究人员表明，这些系统通常不会相互作用.肠道激素在释放到血液中后会迅速代谢：它在几分钟内就会消失。

相比之下，合成 GLP-1 药物在体内的持续时间要长得多——索马鲁肽和另一种名为 tirzepatide 的药物为一周或更长时间。这使它们有更好的机会进入大脑（参见“肥胖药物的作用在哪里？

宾夕法尼亚州大学公园宾夕法尼亚州立大学和瑞典哥德堡大学的神经科学家卡罗琳娜·斯基比卡 （Karolina Skibicka） 说，这些药物很可能针对外周器官和大脑中的 GLP-1 受体，她还获得了肥胖药物公司的资助和咨询。“这与我们的生理学通常的情况有很大不同，”她说。“这就是为什么这些药物不仅在治疗肥胖症方面如此成功，而且在治疗其他疾病方面也如此成功的部分原因，”她补充道。

目前尚不清楚这些药物实际上深入大脑的程度。动物研究表明，这类药物中的一些药物可以穿过血脑屏障，血脑屏障是决定哪些物质可以进入大脑的保护层⁷.但一些科学家表示，这些药物无法深入渗透，只能进入血脑屏障可能泄漏的某些区域，从而可能从那里触发一连串信号。（一项由行业赞助的研究发现，索马鲁肽不会穿过血脑屏障.)

“这些药物能够激活大脑深处显然无法渗透的区域。这仍然是一个谜，“德鲁克说，他对激素 GLP-1 的研究为药物的开发做出了贡献。

对抗渴望

尽管存在这个谜团，但越来越明显的是，肥胖药物可能会以与抑制食欲有关的方式抑制成瘾。

对于食欲控制，动物研究表明，这些药物主要作用于位于下丘脑和后脑神经元上的 GLP-1 受体。这些区域调节饥饿、体温和心率等功能。

但这并不是他们所做的全部。这些药物还会影响控制味觉、奖励和价值的神经通路——神经科学家称之为显著性，奥罗拉科罗拉大学安舒茨医学校区（University of Colorado Anschutz Medical Campus）的神经发育专家艾莉森·夏皮罗（Allison Shapiro）说。神经递质多巴胺在这些通路中起着重要作用，但它并不是唯一的参与者：这些回路很复杂，尚未完全了解。

Leggio 说，这些药物对奖励和显著性的影响表明了为什么它们也可能影响渴望和成瘾。它们被认为会抑制大脑的奖励系统，这样一个人就不会有再喝一杯酒、再抽一根烟或再吃一片披萨来获得额外快感的冲动。这并不一定意味着这些药物会降低人们感受快乐的能力，只是他们可能不太愿意重复自己的行为以不断寻求回报。

Leggio 补充说，在成瘾的情况下，还有另一个因素需要考虑：酒精和甲基苯丙胺等物质会破坏血脑屏障，可能会影响 GLP-1 药物的作用。“给健康的人服用这种药物可能与给患有成瘾性疾病且血脑屏障被破坏的人服用相同的药物可能不同，”他说。

GLP-1 药物正在测试用于治疗多种物质使用障碍的方法。一项小型试验——未发表，但在 2 月份的一次会议上发表——发现接受阿片类药物使用障碍治疗的人服用一种叫做利拉鲁肽的 GLP-1 药物报告说，阿片类药物的渴望减少了 40%。另一项研究正在评估另一种 GLP-1 模拟物艾塞那肽治疗可卡因成瘾的潜力。临床试验还在调查索马鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽是否可以帮助人们戒烟。

减肥的好处

对于某些疾病，这些药物的好处直接来自体重减轻。例如，众所周知，患有心血管疾病的人可以从减肥中受益，从而减掉可能导致动脉堵塞的积累脂肪。不出所料，一项试验发现，肥胖或超重的心脏病患者在服用索马鲁肽后，患严重心血管事件（包括死亡、中风或心脏病发作）的风险降低了 20%.

减肥也是阻塞性睡眠呼吸暂停患者的有效治疗方法，因为超重会导致颈部脂肪沉积，从而在睡眠期间暂时阻塞气道。tirzepatide 的一项试验显示对这种情况有益.

也许不太明显的是，体重减轻也解释了为什么 semaglutide 可以缓解一种影响卵巢的疾病，称为多囊卵巢综合征 （PCOS）。研究已经确定，减肥和遵循健康饮食有助于减轻 PCOS 的症状，PCOS 的症状与睾丸激素过多、月经不调或错过以及胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是一种身体细胞难以使用胰岛素从血液中吸收糖（葡萄糖）的情况。

在去年发表的一项临床试验中（但尚未发表在期刊上），研究人员在四个月的时间里使用 semaglutide 或营养师主导的强化计划治疗肥胖的 PCOS 女孩和年轻女性。两组的睾丸激素水平均有所降低，月经次数增加。在 semaglutide 组中，参与者减轻的体重越多，他们的改善就越大.“我们发现，正如预期的那样，索马鲁肽可以改善葡萄糖代谢。但所有其他生殖和代谢改善都是因为体重减轻，“领导这项试验的科罗拉多大学安舒茨医学校区儿科内分泌学家梅兰妮·克里 （Melanie Cree） 说。

驯服炎症

但是，在很多情况下，体重减轻并不能解释药物的好处。一项针对 2 型糖尿病和慢性肾病患者的临床试验发现，索马鲁肽可将严重肾脏并发症（包括透析和移植需求）的风险降低 24%。研究得出结论，肾脏保护机制与参与者体重的变化无关。相反，作者假设这种药物通过减少肾脏的炎症起作用。

当免疫细胞冲向受伤或疾病的部位以开始愈合过程时，就会发生炎症。但如果它变成慢性，这可能会导致健康问题。动物实验表明，作用于 GLP-1 受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。

这有助于解释survodutide（一种模拟GLP-1和胰高血糖素（另一种参与血糖调节的激素）的药物）对一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的脂肪肝疾病的积极影响。在一项临床试验中，该药物导致 47-62% 的参与者的病情得到改善，具体取决于他们接受的剂量.

该机制涉及大脑以及外周器官。体内有很多地方可以在免疫细胞上找到 GLP-1 受体，因此这是一条明显的途径。但在一些药物减轻炎症的组织中，周围没有很多 GLP-1 受体。去年的一项研究发现，在这些器官中，大脑中的 GLP-1 受体很可能是抗炎作用的原因。当研究人员使用遗传方法或药物阻断动物大脑中的 GLP-1 受体时，这些治疗不再减少多个组织的炎症，证实了这种联系.

帕金森氏症和阿尔茨海默氏症

抗炎作用也可能解释了 GLP-1 药物如何帮助缓解帕金森病等神经退行性疾病的症状^,和阿尔茨海默病。批准的治疗这些疾病的药物并不针对这些疾病特有的过度脑部炎症。

在一项试验中，与接受安慰剂的人相比，服用艾塞那肽的帕金森病患者的运动能力显着改善.目前正在进行一项更大规模的 III 期临床试验，测试相同的药物，预计将于今年出结果。领导这项工作的伦敦大学学院神经学家 Tom Foltynie 于 2008 年开始探索艾塞那肽的潜力，受到在动物模型中证明其神经保护特性的基础研究的启发。

帕金森病部分是由神经元线粒体损伤引起的，线粒体是负责产生能量的细胞器。当细胞耗尽能量时，它们无法自我修复，细胞连接停止工作。Foltynie 说，这会导致炎症，这可能会进一步加剧这种情况。一些受影响的神经元会产生多巴胺，多巴胺在运动和协调中发挥作用，并解释了疾病的主要症状。

Foltynie 的假设是艾塞那肽可以减少炎症并改善线粒体功能，这可能会让神经元重新开始工作，从而改善运动症状。

位于中国郑州的河南省医学创新研究院的神经科学家 Christian Hölscher 表示，关于 GLP-1 药物在帕金森病中效用的临床证据已经令人信服，如果呈阳性，艾塞那肽的 III 期试验结果将改变临床实践的游戏规则。Hölscher 是 Kariya Pharmaceuticals 的首席科学官，这是一家位于哥本哈根的丹麦生物技术公司，正在探索 GLP-1 药物作为治疗神经退行性疾病的一种方式。

他现在正在研究开发 GLP-1 药物的策略，这些药物以比目前可用的药物更高的浓度穿透大脑。“进入大脑的能力与神经保护作用之间存在明显的相关性，”他说。

类似的机制也可以解释阿尔茨海默病的一些有希望的初步结果。Hölscher 的同事在 7 月的一次会议上展示了一项未发表的小型研究表明，与服用安慰剂的人相比，服用利拉鲁肽的阿尔茨海默病患者的认知能力下降在一年内慢了 18%。

索马鲁肽还在由总部位于丹麦巴格斯维尔德的制药商诺和诺德赞助的两项大型临床试验中评估用于治疗早期阿尔茨海默病。

每一种疾病？

GLP-1 药物的潜在用途列表并不止于此。由于这些药物被认为作用于神经递质血清素——许多抗抑郁药的靶点——研究人员想知道它们是否有治疗抑郁症和焦虑症的潜力。

例如，Skibicka 和她的同事研究了天然激素 GLP-1 和药物艾塞那肽对大鼠的影响，发现长期服用这两种物质可以减少这些动物的抑郁样行为.

目前尚不清楚这些效果是否对人类相同，但至少有一项临床试验正在进行中，以评估索马鲁肽作为重度抑郁症患者认知功能障碍（思维清晰、注意力和记忆困难）的治疗方法。

越来越难找到一个不受药物影响的身体系统。研究人员还在研究这些药物如何影响生育能力，并探索它们治疗关节炎等炎症的潜力。

但 Seeley 说，该领域应该保持谨慎——尤其是在决定非超重或肥胖的人是否应该服用这些药物时，考虑到它们的副作用。

康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学（Yale University）的神经科学家塔马斯·霍瓦特（Tamas Horvath）质疑将这些药物描绘成万能药——特别是因为研究人员仍然不知道长期影响可能是什么。“我们不知道连续使用它们数年甚至数十年的结果，”他说。

肥胖药物可能治疗的疾病

自然 633， 758-760 （2024）

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-03074-1