光和声音的脉冲似乎具有有益的效果。但一些人认为，现在推销实验性设备还为时过早。
每天中午左右，Joan 都会回到她位于马萨诸塞州市中心的家中的卧室里。她放下百叶窗，坐在她最喜欢的扶手椅上，戴上特殊的耳机。
在一个小时的时间里，她沉浸在有节奏的咔嗒声和闪烁的灯光的沉浸式视听体验中——调整为每秒重复 40 次。声光表演旨在同步她大脑中称为伽马波的特定电模式，旨在对抗痴呆症的影响。“在某种程度上，这很放松，”两年前被诊断出患有早期阿尔茨海默病的 78 岁的琼说。“我只是坐在那里。”
经过一年的例行公事，6 月中旬进行的扫描显示 Joan 的脑容量保持稳定。记忆测试发现，她的认知能力下降也停止了。
像琼这样的轶事似乎很难相信——神经科学家 Li-Huei Tsai 对这种怀疑并不陌生。她和她在剑桥麻省理工学院 （MIT） 的同事首次报告了2016 年，闪烁的灯光对患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠产生了有益影响。
许多研究人员对这一结果不屑一顾。“很多人只是说，'这太好了，令人难以置信。这不可能是真的，'“Tsai 说。为了证明她的批评者是错的，她意识到她需要人类数据。因此，Tsai 与她的麻省理工学院合作者、合成神经生物学家 Ed Boyden 共同创立了一家名为 Cognito Therapeutics 的公司（也位于剑桥）。在两年内，他们启动了临床试验，此后已在数百人身上测试了这项技术。
到目前为止，这些结果提供了令人鼓舞的神经保护证据，没有出现严重的副作用，例如脑肿胀或出血，这些副作用通常伴随着目前可用或接近监管部门批准的阿尔茨海默病抗体药物。“一切都在朝着正确的方向发展，”佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院的神经学家、Cognito 的顾问 Allan Levey 说。
尽管如此，Levey 在该领域工作了足够长的时间，他知道绝大多数有前途的阿尔茨海默病疗法最终都会被扔进药物开发史的垃圾桶，超过 98% 的中后期临床试验以失败告终。而且，尽管麻省理工学院团队和其他团队的研究继续为这种非常规策略建立坚实的科学基础，但一些小组尚未设法在小鼠身上复制他们的发现。
现在，所有人的目光都集中在一项涉及 600 多名参与者（包括 Joan）的大型随机试验上。“我感到乐观，但我也喜欢谨慎，”加州大学圣地亚哥分校（University of California， San Diego）的精神病学家菲扎·辛格（Fiza Singh）说。“当你有这样的数据汇合时，它会向我表明有一些信号——正在发生一些事情。”
然而，许多人并没有等待进一步的验证。围绕着以“健康”产品销售的设备，一个家庭手工业已经如雨后春笋般涌现，这些设备将闪光灯和咔嗒声放入台灯或智能手机应用程序中，所有这些都声称可以改善大脑健康。这引发了一些研究人员的担忧，即匆忙进入市场可能会领先于科学，这可能会损害消费者。
然而，随着围绕这种治疗的嗡嗡声越来越大，将炒作与现实区分开来的压力也越来越大。科学家面临的挑战是确认这种方法是否提供的不仅仅是希望的曙光。
以 Gamma 为导向
阿尔茨海默病的主要特征是淀粉样蛋白β斑块和 tau 蛋白缠结在大脑中积累。这些蛋白质结构被认为会干扰神经元通讯并导致细胞死亡。然而，在 1990 年代初期，纽约大学 （NYU） 医学中心的神经科学家 Rodolfo Llinás 和他的同事注意到了这种疾病的另一个有趣标志。
在研究神经元活动产生的磁场时，他们发现大脑中一些发射速度最快的波存在缺陷，特别是伽马频带中的波，其振荡频率约为 40 赫兹。在阿尔茨海默病患者中，这些对注意力和记忆等过程至关重要的伽马波比认知健康个体的伽马波弱.
多年来，其他团体也做出了类似的确凿观察。然而，直到 2016 年，通过 Tsai 和 Boyden 的研究，才出现了解决和扭转这种伽马缺陷的可行策略。
麻省理工学院的研究人员最初使用一种复杂的技术在小鼠大脑中诱导伽马波，该技术涉及对神经元进行基因改造，然后通过颅骨植入光纤1.然后，他们开发了侵入性较小的方法，例如简单的条形灯、迷你音响系统或动物笼子附近的振动低音炮。
有节奏的线索通过 Cognito 的首席医疗官拉尔夫·科恩 （Ralph Kern） 所描述的“感觉入口”——皮层中负责处理感觉信息的区域——与大脑互动。从那里，γ 信号扩散到更深的大脑区域，例如下丘脑，这些区域在记忆和认知中起着关键作用。
随着反复暴露，大脑会“夹带”：神经元的放电模式开始与刺激的节奏保持一致。突触加强。炎症消退。而且，正如麻省理工学院团队报告的那样2 月，40 赫兹刺激还激活了小鼠的神经清洁机制，其中脑脊液进入大脑，收集分子碎片并通过专门的废物清除通道排出。此后，中国和葡萄牙的一个独立团队复制了这一发现，马萨诸塞州波士顿大学的研究人员表明，人类的视觉闪烁也会激活相同的过程.
“有一系列促进健康的作用，”博伊登说，结果在几种阿尔茨海默病小鼠模型中是一致的。“这让我对转化的可能性感到非常兴奋，”他说。
神经生物学家安娜贝尔·辛格 （Annabelle Singer） 说，在治疗的所有记录效果中，“目前尚不完全清楚哪些对治疗效果至关重要”，她是博伊登实验室的前博士后研究员，为许多早期研究做出了贡献，并继续在亚特兰大的佐治亚理工学院研究这种现象。但 Cognito 顾问 Singer 对整体影响充满信心。“我们对人类回路进行了广泛的调节，包括在认知区域，”她说。“这些电路在响应 40 赫兹的刺激时进入高速运转。”
在相同的波长上
潜在的好处不仅限于阿尔茨海默病。研究人员发现，感觉刺激对自闭症谱系障碍、中风、多发性硬化症和化疗相关认知障碍的小鼠模型有积极影响。在人类中，有早期证据表明失眠儿童和难治性癫痫成人有良好的结果（例如，参见参考文献。），目前正在对抑郁症、帕金森病和头部外伤患者进行试验。
然而，尽管麻省理工学院团队和其他科学家发表了许多机制论文，但并不是每个人都相信这种疗法就像它所说的那样。去年，两个独立的研究小组——一个由纽约大学的神经科学家 György Buzsáki 领导7，另一篇由台湾台中中国医药大学的神经科学家 Ted Weita Lai 撰写8— 描述了他们自己对阿尔茨海默病小鼠模型中闪烁光疗法的研究。两个团队都没有发现淀粉样蛋白β水平有任何降低。
该技术的支持者认为，这些研究与麻省理工学院原始报告之间的方法差异可能解释了相互矛盾的结果。而且，尽管 40 赫兹疗法最直言不讳的拥护者在这种方法中拥有经济利益，但他们指出，没有行业联系的独立团体发表的验证性研究是对科学的验证（例如，参见参考文献。9).尽管如此，Buzsáki 和 Lai 都敦促科学界在解释小鼠发现并将其外推到人类治疗策略时要谨慎行事。
更难反驳的是令人鼓舞的早期临床试验数据，中国深圳南方科技大学的神经生物学家侯胜涛（Sheng-Tau Hou）说。“尽管我们不了解机制的分子细节，但现在的影响非常明显，”他说。
学术研究10麻省理工学院和埃默里大学的团队，以及 Cognito 研究人员的行业赞助试验，共同发现，在家中进行 1-6 个月的 40 赫兹光和声刺激，每天一小时，可以增强认知能力、保持脑容量、改善睡眠质量、增强完成日常任务的能力并诱导大脑免疫力发生有利的变化。
在同类研究中，波士顿马萨诸塞州总医院的神经学家、Tsai 实验室的博士后 Diane Chan 正在监测少数轻度阿尔茨海默病患者，这些患者已经接受了 30 个月每天 40 赫兹的治疗，而且还在增加。参与者通过安装在画架上的灯板和条形音箱系统参与治疗，平板电脑位于中央，以便用户可以在每次治疗期间通过视频自娱自乐。
通常，患有早期阿尔茨海默病的人在标准神经心理学测试中的表现会逐渐变差，每年都会下降几分。但在 Chan 的研究中，参与者的考试成绩保持稳定。脑容量没有萎缩的迹象，血液中与疾病相关的蛋白质水平甚至呈下降趋势。“这些患者已经征服了时间的考验，”Chan 说，他在 3 月份的神经退行性疾病国际会议上介绍了这些发现。
在同一次会议上，Cognito 报告称，在使用该公司的可穿戴技术接受治疗的 18 个月中，大脑结构和认知功能都有类似的好处——有些人已经对感官疗法的日常生活产生了如此的依恋，以至于他们拒绝在这些研究结束时归还设备，即使他们应该归还。
“我绝不能从他们那里夺走这些，”试验调查员保罗·所罗门 （Paul Solomon） 说，他是一名神经心理学家，是马萨诸塞州牛顿波士顿记忆中心的负责人，琼在那里接受治疗。
咆哮的四十
目前，Cognito 的平台只能通过临床试验访问。然而，一些竞争的开发商已经开始将类似的设备作为整体健康辅助工具进行营销，他们认为该技术是安全的，个人无需正式的监管批准即可体验其潜在的认知益处。
有一些手机应用程序和网站将使消费者的设备以 40 赫兹的间隔闪烁和嗡嗡作响。有咔哒声播放器、闪烁的灯泡和频闪台灯可以在网上购买，价格从 50 美元到 274 美元不等。然后还有更多高科技选择，例如 OptoCeutics 的“EVY Light”，这是一家总部位于哥本哈根和加利福尼亚州伯克利的学术衍生公司。这种鞋盒大小的设备提供“不可见的光谱闪烁”——由两组发光二极管产生的白光，每组发光二极管以不同的波长发射，以 40 赫兹的频率脉冲，但彼此偏移。
该公司的创始人已经发表了证据表明，即使光线看起来很稳定，大脑也会相应地同步其活动11.该公司现在正在赞助一项 62 人的试验，旨在测试该设备是否可以帮助患有轻度至中度阿尔茨海默病的人。然而，由于试验结果和监管部门的批准可能还需要数年时间，OptoCeutics 选择在监管部门批准之前向公众提供其灯箱。只需 1,999 美元，任何人都可以在家中拥有 EVY Light。
“我们希望能够看到它如何影响现在的人们——今天，”联合创始人兼首席执行官 Mai Nguyen 说。“对我们来说，好处大于风险。”
其他正在开发的 40 赫兹技术包括加拿大多伦多 Vielight 公司售价 1,799 美元的头戴式设备，该头戴式设备通过一系列战略性放置在头皮上的发光二极管以及一个夹在鼻孔上并指向鼻子的发光二极管来管理近红外光。包括痴呆症患者的试点试验已显示出临床潜力的早期迹象。
电刺激技术同样可以为伽马波活动不足的特定大脑区域提供有针对性的神经调控。意大利布雷西亚大学（University of Brescia）的神经学家芭芭拉·博罗尼（Barbara Borroni）指出，与管理 40 赫兹刺激的视听方法相比——有听力障碍、视力问题或其他感觉处理挑战的人仍然无法获得——电刺激应该具有广泛的适用性。
几个研究小组甚至将 40 赫兹刺激与音乐疗法相结合。例如，在日本，一家名为 VIE 的音乐技术公司正在将 40 赫兹频率集成到空灵的音乐作品中，旨在使听觉刺激在耳朵上更加悦耳。
在波士顿的东北大学（Northeastern University），音乐神经科学家普西克·洛伊（Psyche Loui）和她的同事们正在试验一种篮球架形状的设备，该设备由康涅狄格州法明顿的Oscillo Biosciences公司开发，绰号“星际之门”（The Stargate），该设备使光线与音乐同步，添加与任何歌曲的节拍相关的有节奏的视觉组件，同时发出柔和的闪烁，以促进伽马频率范围内的大脑活动。
Loui 说，音乐让药更容易下药：“人们喜欢音乐。他们能忍受灯光。
轻触
缺乏监管和质量控制让一些研究人员感到担忧，包括 Chan，他对几款商用设备进行了内部测试，发现它们经常无法始终如一地提供 40 赫兹的闪烁。她还警告说，头痛等副作用发生在相当一部分使用者中。此外，对于那些容易癫痫发作的人来说，闪光灯可能会带来严重的风险。
“做一个精明的消费者真的很重要，”伊利诺伊州芝加哥的非营利研究和倡导组织阿尔茨海默氏症协会的医疗和科学运营负责人希瑟·斯奈德 （Heather Snyder） 说。
另一个担忧是可能存在虚假的希望和财务剥削，特别是如果公司网站对其营销材料做出过大的承诺。“这绝对是一个灰色地带，”法国波尔多人口健康研究中心（Bordeaux Population Health Research Centre）的生物伦理学家和痴呆症研究员蒂莫西·戴利（Timothy Daly）说。“这是一个非常滑的斜坡——尤其是考虑到那些担心患有阿尔茨海默氏症的人的脆弱性。”
意识到这些潜在的陷阱，Cognito 首席执行官 Christian Howell 表示，该公司在寻求上市许可之前（可能在 2026 年初）之前，一直“非常有目的地为其设备开发非常强大的证据基础”。除了为期一年的随机关键试验（有望在今年年底前完成招募）之外，Cognito 还在进行一项扩展研究，让 Joan 等参与者有机会继续治疗 12 个月。
琼毫不犹豫地选择了加入。她和她 51 岁的丈夫 Art 认为 Cognito 设备稳定了她的病情，她的病情仍然可控，并使 Joan 能够保持高度的功能独立性。“这是天赐之物，”Art 说。“如果这一切像现在这样冻结了一切，我们就可以像这样过着坟墓。”
自然 634， 22-24 （2024）
doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-03147-1
