减肥药后如何保持体重

Sheree 保持健康的体重已有 15 年，这要归功于一次手术，手术在她的腹部顶部缠绕了一个硅胶环。但是，当胃束带反复滑动并不得不移除时，重量很快就回来了。她在短短 2 个月内增加了近 20 公斤。

沮丧的她转向最新一代的抗肥胖药物，希望能减缓体重的快速增加。她循环研究了重磅疗法 semaglutide（以 Ozempic 和 Wegovy 品牌出售）和 tirzepatide（以 Zepbound 出售用于减肥）的各种配方，发现这些药物的更高剂量取得了一些成功，这些药物模仿了抑制食欲的激素 GLP-1 的作用。但每次，药物短缺都会扰乱她的治疗，迫使她重新开始使用新配方或数周不服药。

厌倦了疗法的不确定性，她决定尝试一些不同的东西。Sheree 要求使用她的中间名以保护她的隐私，她接受了两次微创手术，旨在缩小她的胃部大小并减轻饥饿信号。

这些“内窥镜”手术是在过去二十年中开发的，使用经口插入的软管进行，无需手术刀，只是帮助想要摆脱 GLP-1 治疗的人的不断增长的工具包的一部分。自 1980 年代以来，更传统的减肥手术通常用于改变食物流经肠道的路线或限制胃的大小，也可能获得更广泛的吸引力。人们正在寻找其他可以为 GLP-1 后人群提供持久替代品的药物。

这种势头是由多种因素共同推动的：GLP-1 疗法的长期短缺、高成本、保险障碍和使人衰弱的副作用。因此，许多开始使用药物的人最终会停止服药——临床试验中的停药率在第一年从 37% 到 81% 不等.一旦治疗结束，减轻的体重通常会重新堆积起来。

随着对补充策略的需求增长，近年来已被 semaglutide 和 tirzepatide 取代的减肥治疗领域现在正在再次扩大。巴西圣保罗奥斯瓦尔多·克鲁兹德国医院 （Oswaldo Cruz German Hospital） 的减肥专家里卡多·科恩 （Ricardo Cohen） 说，通过这种方式，GLP-1 药物不仅重塑了治疗方式，还将更多人吸引到经常被忽视的支持途径中。

“新药是寻求肥胖护理的人的门户，”他说。

手术解决方案

在早期崛起期间，GLP-1 药物通常不被视为门户，而被视为一种药物解决方案，可能会使旧的减肥策略过时。

几十年来，减肥手术一直是肥胖护理的黄金标准。这种治疗以各种形式，包括 Sheree 首次进行的胃束带手术，可诱导大量和持续的体重减轻，并改善与肥胖相关的健康状况。它有很好的安全记录，严重并发症和死亡率与胆囊切除和膝关节置换术等常见手术相当，甚至更低。

尽管如此，许多肥胖患者仍将减肥手术视为最后的手段。接受这些手术的合格个人的比例一直很低——在美国约为 1%，在其他任何国家也高不了多少。

semaglutide 和 tirzepatide 的到来提供了一种达到其他 99% 的方法——有望实现类似的体重减轻，而不会产生通常与手术干预相关的侵入性、恢复时间或耻辱感。“这些药物产生的炒作将外科手术置于第二梯队，”位于意大利那不勒斯的国际肥胖和代谢紊乱外科联合会 （IFSO） 主席 Cohen 承认，该联合会是减肥外科医生的全球专业组织。但他希望改变这种看法。

2022 年，IFSO 及其美国同行修订了他们的指南，降低了手术资格的推荐体重指数阈值，旨在让更多可能受益的人可以使用该程序.Cohen 现在看到了将手术范围扩大到停止 GLP-1 治疗或仅靠药物无法取得效果的患者的机会——他希望用临床数据来建立这个案例。

例如，在他位于巴西的诊所，Cohen 将很快开始招募参与者参加一项随机试验，在该试验中，首次使用 semaglutide 减肥的人将被分配接受减肥手术、继续 semaglutide 注射或接受这两种治疗。

俯卧技术

无论减肥手术的看法是否发生变化，还有其他方法可以缩小胃。从 2000 年代后期开始，减肥专家开始开发达到类似效果的非手术方法（参见“缩小胃部”）。作为额外的好处，这些技术往往比手术方法更便宜且更易于部署，因为它们需要更少的医院资源并且恢复时间更短。

最广泛采用的是内窥镜袖状胃成形术 （ESG），这是一种在麻醉下进行的手术，在内部将胃折叠并缝合成一根窄管。这会使胃的体积减少多达 70%，大约有香蕉那么大，从而限制了食物摄入并促进了饱腹感，尽管减肥效果通常比手术要温和。

马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的减肥内窥镜医师 Pichamol 'Sigh' Jirapinyo 说，去年在她的医院或 Bariendo（一个由她担任医疗主任的美国八家非手术减肥诊所组成的网络）接受 ESG 的人中，有近一半以前服用过 GLP-1 药物。这比两年前的大约六分之一有所上升。

ESG 系统在美国、英国和其他地区被批准作为肥胖症治疗，但该程序并不一致地适用于每个人。来自北卡罗来纳州的 50 多岁的 Sheree 在 2022 年亲身体验到了这一点。当她没有从 ESG 程序中获得她想要的结果时，她的医生推荐了一种实验性内窥镜方法，该方法使用授权用于其他应用的医疗设备。

该手术被称为胃粘膜消融术 （GMA），它使用氩气和电流产生电离血浆，迅速提高胃上部的组织温度。结果是受控的热损伤，沿着胃内膜产生疤痕组织。

妙佑医疗国际佛罗里达州杰克逊维尔院区的减肥内窥镜医师 Vivek Kumbhari 和他的同事在对大鼠、猪和人体组织的研究中表明，这种有针对性的组织燃烧技术可以减少上胃对生长素释放肽的分泌，生长素释放肽是一种刺激饥饿的激素。它还使胃更硬，有效地缩小了其容量（例如，参见参考文献 3）。

GMA（一种在麻醉下进行的门诊手术）的早期接受者经历了一些副作用，包括痉挛、恶心和腹胀。但这些通常是轻微和暂时的，并且被减肥的好处所抵消，根据在北卡罗来纳州卡里共同创立 True You 减肥诊所的胃肠病学家克里斯托弗·麦高恩 （Christopher McGowan） 的说法。

McGowan 与 Kumbhari 等人合作，去年发表了 GMA 的临床试验.该研究涉及 10 名肥胖症患者，他们曾试图通过饮食和运动来减肥，但明确排除了任何服用过减肥药物的人。现在，研究人员旨在通过一项针对已停止 GLP-1 治疗的个体的试验来填补这一空白，该试验更能代表现实患者探索多种治疗方案。McGowan 说，证明 GMA 在这一人群中的有效性可能有助于说服更多医生和潜在候选人考虑该手术——并可能为保险公司和医疗保健系统的报销铺平道路。

像 Sheree 这样的个人经历也可能被证明具有轶事说服力。在 McGowan 的诊所接受 GMA 几个月后——她在那里支付了大约 6,000 美元的手术费用——她的体重已经达到了她感觉舒服的体重，没有出现不良反应，并且在没有服用 GLP-1 药物的情况下保持了体重。“它给了我一个停止追逐这些药物的出口，”Sheree 说。

肠道重置

在波士顿郊区一个工业园区的模拟手术室里，Harith Rajagopalan 正在测试一种专门为 GLP-1 后体重维持而开发的专有设备。当他打开它时，一根细长的鱿鱼状导管闪闪发光。在尖端附近，一个小气球轻轻地用加热到接近沸点的水充气。

该工具通过喉咙内窥镜插入，与 GMA 一样产生精确控制的组织灼伤，但针对的是十二指肠，即小肠的上部，而不是胃。它被称为 Revita，旨在最大限度地减少组织损伤并促进再生，可能会重新连接肠道感知营养和调节新陈代谢的方式。

马萨诸塞州伯灵顿 Fractyl Health 公司的联合创始人兼首席执行官 Rajagopalan 说，随着时间的推移，这种变化可以逆转长期高脂肪和高糖饮食造成的危害，恢复“更正常的生理状态”。“十二指肠不是为可口可乐和麦当劳而设计的，”他说。

该公司已经证明，其一次性的 40 分钟手术（称为十二指肠粘膜表面置换术）可以诱导 2 型糖尿病患者的可持续体重减轻并改善新陈代谢的各个方面，包括胰岛素敏感性.

Fractyl Health 现在正在推进其手术的试验，作为对已停止使用 tirzepatide 的人的体重维持干预。据该公司称，在试验中接受治疗的前 15 人中没有报告安全问题，早期迹象表明，参与者在同一时间段内的体重增加比在先前试验中停用 GLP-1 药物的人要少,“初步数据很有希望，”摩根敦西弗吉尼亚大学的胃肠病学家、试验调查员 Shailendra Singh 说。

维护阶段

尽管外科手术和内窥镜手术可能有望持久减轻体重，但历史表明，人们自然而然地倾向于侵入性较小的选择——随着越来越多的人在戒掉减肥药后寻找替代品，这种模式可能会继续下去。初步研究表明，结构化的锻炼计划，专门的膳食计划和基于智能手机的行为干预有助于长期体重管理。

但它们并没有解决导致体重反弹的分子饥饿线索，达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的营养研究员 Kelseanna Hollis-Hansen 说。“你仍然要与吃东西的生理驱动力作斗争，”她说。

另一种选择——可用但尚未广泛使用——是将人们从 GLP-1 药物转移到更旧、更实惠和更耐受的抗肥胖药物，例如降糖药二甲双胍或食欲抑制剂芬特明。去年发表的一项研究发现这种交叉方法不仅帮助人们保持最初的体重减轻，而且随着时间的推移还刺激了进一步的减肥。

纽约市 WeightWatchers 的首席营养官米歇尔·卡德尔 （Michelle Cardel） 现在正在领导一项随机试验，在该试验中，首先通过 GLP-1 疗法减轻至少 15% 体重的人要么继续单独接受生活方式支持，要么添加两种旧药物方案中的一种。她说，目标是“确保我们有直接为我们的临床护理提供信息的循证策略”。（Cardel 指出，该研究不受 WeightWatchers 上个月在美国申请破产的影响。

抵消反弹性体重增加的新药也正在开发中。例如，GLP-1 疗法正在与增强或保持肌肉质量的实验性药物配对——这种方法旨在优化代谢功能并在停药时减轻反弹体重。肌肉组织比脂肪燃烧更多的卡路里，有助于稳定体重。

一些制药公司甚至将目前正在开发的减肥疗法定位为 GLP-1 后解决方案，而不是与现在可用或接近市场的一线肥胖疗法竞争。弗吉尼亚州福尔斯彻奇的 Response Pharmaceuticals 就是这样一家公司，该公司开发了一种每天两次的药丸 RDX-002，可以阻止肠道脂肪吸收，并正在一项 68 人的试验中作为 GLP-1 后疗法进行测试。

临床试验注册的进展速度比预期的快四倍，平均每招募一个工作日就有近一名新注册，临床药理学家 Trisha Shamp 说，她是明尼苏达州圣保罗市 Nucleus Network 的临床药理学家，该公司是一家开展这项研究的临床试验提供商。她将这种快速积累归因于对 GLP-1 药物后体重反弹的安全网的压抑需求。“人们真的很害怕停止服用这些药物并恢复体重。”

新的药物和程序开始缓解这种恐惧——这对来自佛罗里达州的 Cheila 来说是一个好消息，她要求只使用她的名字来保护她的身份。她尝试了几个月的 semaglutide，但恶心和痉挛被证明是难以忍受的。去年，她接受了 GMA，减掉了 10 多公斤，现在与食物的关系更加健康。

Cheila 认为 GLP-1 疗法将是一个奇迹般的解决方案，但事实证明并非如此。她的手术也不是灵丹妙药——她还没有达到理想的体重。尽管如此，她说：“我不可能再继续吸毒了。

自然 642， 286-288 （2025）

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-025-01770-0